肝病学

背景: 大多数药物在肝硬化时的使用都没有得到透彻的研究；医生主要是根据经验和/或专家意见给出安全使用的建议，而推荐剂量常根据药代动力学（PK）的变化。

目的: 为医生给肝硬化患者开处方药物提供一个切实可行的方法。

方法: 我们用“肝硬化，药物性肝损伤，药理学（PDS），药代动力学(PKs)，药物体内分布和药物不良反应” 作为关键词在MEDLINE进行索引检索。我们也对美国食品和药物管理局和行业未公开的信息进行了综述。

结果: 在肝硬化时，大多数药物并没有得到充分的研究，往往缺乏具体的处方信息。（医生）通常基于药代动力学的变化给出低剂量使用的建议，但关于药理学作用与肝损害的程度关联性的数据较为有限。只有极少数药物说明了在肝硬化时使用有可能增加肝毒性的情况，这些药物多数涉及抗结核、抗用滋病毒治疗或病毒性肝炎的抗逆转录病毒药物。对乙酰氨基酚在相对较小剂量（2-3 g/d或更少）和较短疗程的情况下可被安全使用，且被推荐为治疗疼痛的一线药物。相比之下，非甾体抗炎药在晚期肝硬化的情况下应慎重使用（或禁用）。在肝硬化时，使用质子泵抑制剂可能增加自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）的风险，因此应谨慎使用。

结论: 包括有潜在的肝毒性在内的大多数药物，在肝硬化时可以安全地使用，但因为药物动力学的改变，通常建议较低的剂量或减少给药频率。应识别和避免使用可诱发肾功能衰竭、消化道出血、自发性细菌性腹膜炎和脑病的药物。

期刊：《Alimentary Pharmacology & Therapeutics》

摘要: 很长一段时间，由于却反适当的细胞培养系统，阻碍了中和抗体对丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）应答的研究。然而，经过过去的十多年的研究，我们建立了几个模型系统，并且这些系统的建立显著增加了我们对病毒进入的和抗体中和的理解。对急性感染患者的病例研究表明，早期大量产生中和抗体可能有助于在丙型肝炎病毒感染的急性期控制病毒，并有助于病毒清除和促进细胞免疫反应。研究表明，早期的抗体反应，主要是针对包膜糖蛋白E2的高变区1（hypervariable region 1，HVR1）。这种宿主反应可使病毒的高变区中产生快速氨基酸的变化，从而实现病毒逃逸。相比之下，可产生交叉反应的中和抗体似乎在HCV感染后期出现，并有几种机制可有助于减少中和抗体对同源抗原表位的可达性。这些机制包括利用高变区来掩蔽保守区主要中和表位，掩蔽特定的N-连接糖链和病毒粒子的脂质粒子。病毒对抗中和抗体反应的其他潜在的逃避机制包括：高密度脂蛋白和干扰抗体的调节以及病毒可在细胞-细胞之间转移的能力。最后，最近对一些高度保守的中和表位的鉴定，给研发可以引起保护性体液免疫应答的候选疫苗提供了机会。

期刊：《Journal of Viral Hepatitis》

作者: C209研究评估了替拉瑞韦对感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）基因2型或3型（G2，G3） 初治患者中的活性。 替拉瑞韦单药治疗对丙型肝炎病毒G2基因型表现出强大的（治疗）活性，但对G3基因型的活性有限。此次研究的目的分析接受替拉瑞韦治疗的G2/G3丙肝感染患者，在治疗期间出现的丙型肝炎病毒突变子特征。患者随机接受2周的替拉瑞韦治疗（替拉瑞韦单药治疗），替拉瑞韦加聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林治疗（三联疗法），或安慰剂加聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林治疗（对照组），随后接受22-24周的聚乙二醇干扰素/利巴韦林的单药治疗。病毒反弹被定义为：与最低点相比，丙型肝炎病毒RNA有>1*log10的增加，或之前丙型肝炎病毒 RNA达到<25 IU / mL的患者，丙型肝炎病毒 RNA>100 IU/ mL。 23名患者（47％）患有G2基因型的丙型肝炎，26名患者（53％）患有G3基因型的丙型肝炎。其中6名G2患者（66.7％；亚型2、2a和2b）发生病毒反弹，而有3名G3患者（37.5％；均为亚型3a）发生病毒突破，所有的病毒反弹均发生在使用替拉瑞韦单药治疗的最初2个星期。随后4名病毒反弹（3名G2，1名G3）的患者均实现了持续病毒学应答（sustained virologic response，SVR）。在所有出现病毒反弹并有可用的序列数据的患者中，研究者观察与基因1型（G1）丙型肝炎病毒中替拉瑞韦敏感性降低相关的基因突变。研究者没有观察到与替拉瑞韦耐药相关的新的G2/G3特异性突变。 替拉瑞韦对丙型肝炎病毒不同基因型（1、2和3）的耐药性具有一致性。虽然接受替拉瑞韦的单药治疗的患者中出现耐药的病毒反弹，这些患者中有一半在接受了随后的聚乙二醇干扰素/利巴韦林联合治疗时产生了持续病毒学应答，凸显了联合治疗的重要性。

期刊：《Journal of Viral Hepatitis》

摘要: 全基因组芯片研究表明含类马铃薯块茎特异蛋白磷脂酶结构域3蛋白（patatin-like phospholipase domain-containing 3，PNPLA3）基因多态性与肝细胞脂肪变性有关。然而，目前还不清楚PNPLA3是否作为脂肪酶或脂质合成相关的酶而起作用，以及PNPLA3是否参与肝脏胰岛素抵抗的发病机制。为了解决这些问题，我们用特定的反义寡核苷酸处理高脂喂养的老鼠，以降低其肝脏和脂肪组织中的PNPLA3表达。PNPLA3表达的减少防止了肝脂肪变性，这可能与脂肪酸酯化的减少相关（测量被合成为肝甘油三酯的[U-13C]棕榈酸的量）。虽然磷脂酸（phosphatidic acid，PA）的前体（长链脂酰辅酶A和溶血磷脂酸[lysophosphatidic acid，LPA]）没有减少，我们观察到肝PA含量减少约20％，PA/LPA比减少约35％，在酰基辅酶A:1-酰基甘油-SN-3-磷酸酰基转移酶水平的转酰基活性减少了60％-70％。这些变化可引起肝二酰基甘油（diacylglycerol，DAG）的含量减少约50％，肝脏蛋白激酶Cε活化减少约80％以及肝脏对胰岛素的敏感性的增加，这可以通过使用高胰岛素-正葡萄糖膜片夹技术引起2倍的抑制内源性葡萄糖生产的差异得到反映。最后，人体肝PNPLA3信使核糖核酸（mRNA）的表达和肝甘油三酯和DAG含量有很强的相关性，支持PNPLA3具有潜在的影响人体脂肪合成方面的作用。结论：PNPLA3的主要功能可能是脂肪生成，抑制PNPLA3的功能可能是治疗非酒精性脂肪肝病相关肝脏胰岛素抵抗的新方法。

期刊：《Hepatology》

摘要: 关于肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）在肝脏抗丙型肝炎病毒（HCV）先天免疫中的作用的知识仍较为有限。因此，我们研究了肝星状细胞是否能产生抑制HCV在人肝细胞中复制的抗病毒因子。 HSC可表达有功能的Toll样受体（Toll like receptor 3，TLR-3），通过与其配体聚肌苷胞苷酸（聚I：C）激活，从而引起干扰素-λ（Interferon-λ，IFN-λ）mRNA和蛋白质上调。HSC中TLR-3信号通路也可诱导干扰素信号通道重要调节银子干扰素调节因子7（IFN regulatory factor 7，IRF-7）的表达。当HCV JFH-1感染Huh7细胞与聚I：C激活的肝星状细胞共同培养，或在培养基中加入聚I：C-活化的肝星状细胞培养基的上清液（supernatant，SN）时，丙型肝炎病毒的复制被明显抑制。这种 HSC SN抑制丙型肝炎病毒活性是通过IFN-λ介导的，因为IFN-λ受体抗体可中和HSC介导的抗HCV效果。HSC介导的抗-HCV活性可以由以下证据进一步支持：肝星状细胞上清液处理HCV感染的Huh7细胞可诱导IRF-7、干扰素刺激基因（IFN-stimulated genes，ISGs）、OAS-1和MXA的表达。这些观察结果表明，HSC可能是一个关键的调控旁观者，通过依赖IFN-λ的机制参与抗HCV感染的肝脏先天免疫。

期刊：《Journal of Viral Hepatitis》

摘要: 在治疗过程中，乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、乙肝e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）及它们在治疗过程中的变化，逐渐成为一个有用的评估乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染结果和预测抗病毒治疗疗效的工具。本研究的目的是对Elecsys和Architect检测在HBsAg和HBeAg定量上的性能进行比较。我们用这两种方法对1292例慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者血清中HBsAg和HBeAg进行定量。使用HBeAg Paul-Ehrlich国际（Paul-Ehrlich international，PEI）参考标准对血清HBeAg定量结果进行校准。 使用直接测序和系统进化分析确定HBV基因型。 1292个样本的基因型分布为514个（39.78％）基因B型，776个（60.06％）基因C型，2个（0.16％）基因D型。 Architect和Elecsys检测方法对HBsAg和HBeAg定量的结果有显著相关性（HBsAg：R=0.939；HBeAg：R =0.987），而且此相关性与HBV基因型和治疗阶段无关。两种定量检测HBsAg和HBeAg的结果的平均差异（log10[Elecsys] - log10[Architect]）分别为0.075 log10 IU / mL和-0.149 log10PE IU / mL。这项研究表明，Elecsys与Architect定量检测HBsAg和HBeAg的结果有很高的相关性，且与HBV基因型无关。两种检测可以用于监测CHB患者的HBsAg和HBeAg水平。

期刊：《Journal of Viral Hepatitis》

摘要: Nogo-B，也称为网质内皮素4B，通过促进肝星状细胞中转化生长因子β（transforming growth factor β ，TGF-β）信号转导通路的激活，促进肝纤维化和肝硬化。这项研究的目的是确定Nogo-B在肝细胞增殖和肝脏再生中的作用。我们在雄性野生型（wild-type，WT）和Nogo-A / B基因敲除小鼠（也称为Nogo-B基因敲除鼠）上进行了部分肝切除术（Partial hepatectomy，pHX，切除70％）。在部分肝切除术后的2 h、5 h、1 d、2 d、3 d、7 d和14 d分离剩余的肝脏。我们使用Ki67标记指数评估肝细胞增殖。用定量实时聚合酶链反应对已知参与肝再生的基因进行检测。我们用从WT和Nogo-B KO小鼠分离的肝细胞来研究Nogo-B对白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor ，HGF）、表皮生长因子（epidermal growth factor ，EGF）、TGF-β的信号转导作用。在部分肝切除术后再生中的肝脏中， Nogo-B蛋白水平呈时间依赖性升高。具体来说，在部分肝切除术7天后，Nogo-B在肝细胞中的表达从门静脉周边向中央部位逐渐蔓延，但在14天后表达减少。 Nogo-B促进IL-6/转录3信号转导和激活因子的信号传导，增加肝细胞生长因子诱导的（而非表皮生长因子诱导的）肝细胞增殖，并有减弱培养肝细胞中TGF-β1诱导的肝细胞增殖抑制的倾向。Nogo-B缺失在部分肝切除术后1 d，显著诱导TGF-β1和DNA结合抑制蛋白的表达， 在部分肝切除术后2天诱导IL-6和EGF的表达。 Nogo-B的缺失延迟肝细胞增殖，但不影响再生过程中肝体比。结论：Nogo-B在肝细胞的表达促进肝细胞增殖和肝脏再生。

期刊：《Hepatology》

目的: 该研究旨在探讨胃十二指肠疾病与幽门螺杆菌cagA 3'端可变区的多样性以及CagA蛋白C端Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala（EPIYA）氨基酸多态性的关系。

方法: 从我中心（中国江苏省南京市）170名患者的胃黏膜标本中收集幽门螺旋杆菌菌株，并直接从活检标本中提取基因组DNA。使用聚合酶链反应（PCR）对cagA基因进行扩增，随后通过直接测序法评估cagA 3'端可变区的多样性。

结果: 总共有154名患者（90.6％）幽门螺旋杆菌菌株cagA阳性，但这个基因的出现与胃十二指肠疾病的类型的相关性不明确。总共有151株（88.8％）菌株为东亚EPIYA-D型序列，其中大部分是ABD亚型。从慢性胃炎患者中分离的3株菌株拥有EPIYA-C段。 EPIYA模序侧翼序列包含7个残基的多态性，其中氨基酸位置878和879与胃癌存在显著关联（P = 0.021）。氨基酸位置968从甘氨酸到天冬氨酸的变化只存在于胃癌患者（4/20）（P <0.001）。

结论: 在我们的研究中大多数的幽门螺旋杆菌菌株是CagA-ABD亚型菌株。EPIYA-A模序侧翼氨基酸878和879的多态性与胃癌统计学相关。

期刊：《Journal of Digestive Diseases》

目的: 这项研究的目的是比较有/无克罗恩病（Crohn’s disease，CD）患者腹盆腔脓肿（abdominipelvic anscess，AP）的临床特点。

方法: 自2001年1月至2010年12月我们调查了 91例连续性AP患者（14例初诊为CD）的临床、放射学、微生物学和病理特征，并且对患者的预后进行了评估。

结果: 初诊为CD的患者较年轻（42.5岁 vs 57.9岁，P=0.004），多伴有发热（50.0％ vs 13.0％，P = 0.004）、体重下降（21.4％ vs 3.9％，P=0.045）和正常血糖（5.2 mmol / L vs 6.7 mmol / L，P=0.001）。CD患者的脓肿，主要分布于结肠旁沟地区（P = 0.002），均与瘘管相连（P = 0.001），且由透壁性肠炎引起。在CD组，更多的患者需要暂时肠外营养支持（P=0.000），并且住院时间较长（P = 0.045），具有较高的局部复发率（P = 0.000）。

结论: 伴有初诊CD相关的AP具有不同的临床表现，并且其局部复发的风险较高。

期刊：《Journal of Digestive Diseases》

背景与目的: 布-加综合症（Budd–Chiari syndrome，BCS）的临床特点及病因因地区而异，而中国缺乏对布加综合征的大样本研究。本研究的目的是前瞻性地研究中国BCS 患者的临床特点及病因。

方法: 此次研究收纳了一系列从2010年9月至2011年12月，在徐州医学院附属医院（中国江苏）确诊的BCS患者病例。我们对所有患者的症状、身体特征、实验室和放射发现及治疗方法进行持续随访，直至2012年5月。

结果: 我们总共确诊了145例BCS病例。 31％的患者的BCS由肝静脉阻塞引起， 而6％的患者的病因是下腔静脉阻塞，其余63％的患者同时罹受这两个病因。在82％的患者中至少存在一个病因，最常见的是膜性阻塞 （61％）。只有5％的患者伴随JAK2 V617F突变骨髓增生性肿瘤，而且这些患者均没有凝血因子的V Leiden的突变。患者进行经皮腔内血管成形术18个月后，成活率和无症状生存率分别为99％（95％可信区间，95-100％）和93％（95％可信区间，89-98％）。

结论: 中国BCS病例最常见的病因是膜性阻塞。此外，大多数中国BCS患者接受经皮腔内血管成形术治疗，并具有出色的临床效果。

期刊：《Journal of Gastroenterology and Hepatology》

摘要: 非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是最常见的慢性肝病，并且和胰岛素抵抗及心血管疾病的风险紧密关联。肥胖的人，其他内脏器官如胰腺也会出现异位脂肪沉积的现象。然而，胰脂肪的含量很难进行评估。腹部超声检查不能充分评估胰腺的脂肪含量而且结果的准确性取决于操作者。和肝脏不同，胰腺活检具有较高风险，因而胰腺活检被限制于尸检，而这也是有问题的，因为人体死亡后会发生组织坏死。在最近的一篇文章中，Patel等研究者报道了用基于化学位移的梯度回波磁共振成像检测质子密度脂肪分数（magnetic resonance imaging that measures the proton-density-fat-fraction，MRI-PDFF）方法检测了43例NAFLD的胰腺脂肪含量。虽然MRI-PDFF是一个公认的测量组织脂肪的方法，而且具有一定的准确性和可重复性，但是我们应该强调这个检测方法尚未与胰腺癌组织学检测对应起来。因此，目前还不清楚什么水平的胰脂肪应考虑为病理性。虽然进行组织研究不道德，但用于检测胰脂肪对胰岛素抵抗和β细胞功能还是可行的。总而言之，Patel等研究者给他们的放射学评估提供了详细的说明，并为今后在这一重要领域的研究打下了基础。

期刊：《Alimentary Pharmacology & Therapeutics》

背景: 芝加哥食管运动分类的建立是为了（让研究人员）更好的理解临床高分辨率食管压力地形（EPT）结果，同时，这个标准将被广泛应用到临床实践中。芝加哥分类的建立是一个渐进的过程，其证据主要来源于已发表的临床解释高分辨率测压（high resolution manometry, HRM）的相关研究，而当适当的证据缺乏时，则寻求专业团队的经验。

目的: 本文总结了截至2011年4月在瑞士Ascona国际高分辨率测压工作组的最近一次会议为止，我们对这个领域的最新认知。我们通过文献分析和讨论，对之前的芝加哥分类进行了更新。本文件的重大变化主要源自旧标准发布后的研究，而且在许多情况下，这些研究是针对之前的国际高分辨率测压工作组发表的总结进行的。现在的分类标准包括亚型贲门失弛缓症、EGJ流出道梗阻、正常人身上不出现的运动障碍（远端食管痉挛、食道收缩亢进、（食道）无蠕动），和统计学定义的蠕动异常（弱蠕动、频发蠕动失败、带正常延迟的快速收缩和高张力蠕动）。芝加哥分类是根据临床EPT研究用于诊断食管运动障碍的流程方案。展望未来，我们希望继续完善芝加哥分类，并在这个过程中强调对自然史的研究和基于分类的治疗结果数据研究。

期刊：《Neurogastroenterology & Motility》

摘要: 这些建议是基于以下几点给出的：（1）最近出版的，针对世界范围内研究论文和话题的正式综述和分析[Medline中的论文搜索至6月]（2）美国大学的医师健康评估实践和设计实践指引手册（3）批准本文件的三个学会的方针政策，以及（4）论文作者和独立审稿人对非酒精性脂肪肝的经验。这些建议供医生和专职医疗人员使用，并为他们建议了首选的诊断方法、治疗方法和预防方面的护理。它们的目的是为每个患者个体（的诊疗）提供灵活性和可调节性。具体建议尽可能地以证据为基础，但是当证据不可用或不一致时，则由论文作者达成的共识为依据作出建议。为了更好地描述支持建议所引用的证据，美国肝病学会实践指南委员会已采纳经细微修改的“证据推荐级别评估、开发和评价（Grading of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation，GRADE）”工作组的分级分类（见表1）。GRADE系统的建议被列为强（1）或弱（2）。支持强或弱的建议的证据质量被划分为三个层次：高（A），中度（B）或低质量（C）。这是一个临床医生的实践指南，而不是综述；有兴趣的读者可以参考最近发表的几个全面的综述。

期刊：《Hepatology》

摘要: 用瞬时弹性成像（transient elastography，TE，FibroScan）进行肝脏硬度测量（liver stiffness measurement，LSM）时，约5％可出现检测失败，15％的患者中会出现结果不可靠，而这些问题主要源自患者的过度肥胖。在这个多中心研究中，我们在276例体质指数（body mass index，BMI）≥28 Kg/m2的慢性肝病患者（42％病毒性肝炎，46％的非酒精性脂肪肝疾病[nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD]）身上评估使用新型肝纤维化XL探头进行检测的可行性和性能。我们用瞬时弹性成像标准的M和XL探头对患者进行肝活检。 瞬时弹性成像故障被定义为没有有效的LSM；不可靠检查结果定义为<10个LSM，或者有效四分位距（interquartile range，IQR）/ LSM>30％或者成功率<60％。我们用受试者工作特征曲线下面积（areas under receiver operating characteristic curves，AUROC）确定探头诊断≥F2纤维化和肝硬化（F4）的性能，并将其与活检作比较。和M探头比较，XL探头在检测肝纤维化的失败频率较低（1.1％ vs 16％），而且XL探头往往更可靠（73％ vs 50％，P值均<0.00005）。在M探头不可靠的情况下使用XL探头，可在61%的患者中获得可靠的结果。其中178例使用两种探头并检测到≥10个有效LSM的病例中，探针之间测量到的肝脏硬度高度相关（ρ=0.86，P<0.0005），但是使用XL探头检测到的平均肝脏硬度较低（6.8 vs 7.8 kPa，P <0.00005） 。 在≥F2纤维化和肝硬化的病例中，XL和M探头的AUROC相似（0.94 vs 0.91，P=0.28）（0.83 vs 0.86，P=0.19）。结论：与M探针相比， XL探头检测肥胖患者可以降低瞬时弹性成像故障几率，并提供方便可靠的LSM。虽然ＸＬ和Ｍ探针之间的精度相当，用XL探头无创评估肝纤维化时需要降低肝脏硬度阈值。

期刊：《Hepatology》

背景: 慢性活动性溃疡性结肠炎（Chronic active ulcerative colitis，UC）与较高的致 病率、生育能力丧失和增加的患大肠癌的风险和成本相关。高达18％的患者患有慢性活动性病变，30％的患者在10年内需要进行结肠切除术。因为在这方面的临床试验较少，对于此疾病的治疗仍然充满挑战。

目的: 总结针对不同的疾病严重程度和不同治疗耐受度的UC患者最佳治疗策略方面的证据。

方法: 我们对PubMed和MEDLINE数据库进行了文献检索。我们未对纳入综述的文章出版时间进行限制。

结果: 治疗的原则应着眼于确定疾病的活动、排除其他诊断、坚持和升级治疗。英夫利昔单抗和外用他克莫司是难治性直肠炎的治疗选择，尽管关于这些疗法的证据有限。英夫利昔单抗和阿达木单抗对皮质类固醇激素耐受的疾病均有效，虽然不联合使用皮质类固醇达到的缓解比例不高（30周的比例为24％，8周的比例为16.9％）。替代品包括环孢素、他克莫司和甲氨蝶呤。结肠切除术往往可以改善生活质量，我们不应提倡使用不大可能实现不依赖皮质类固醇缓解的医疗策略。

结论: 目前没有药物治疗可以使广大患者实现黏膜愈合。vedolizumab 和tofacitinib等较新的药物可代表未来有价值的疗法。在疾病治疗的每一步都应与患者讨论可用的治疗选项，并对证据进行诚实客观的评估。对于任何程度的慢性难治性疾病患者，都应该考虑进行手术治疗。

期刊：《Alimentary Pharmacology & Therapeutics》

摘要: 慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染可导致肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。抗病毒药物被认为可以减少肝癌的发生，但拉米夫定（lamivudine，LAM）一类的药物具有较高的耐药率。我们比较了472例接受恩替卡韦（entecavir，ETV）治疗的患者和1,143例未接受治疗的乙肝患者（对照组）中肝癌的发病率。使用倾向得分匹配消除基线的差异，使得每组的样本大小为316例。ETV组的突变性耐药率为0.8％（4/472）。ETV组和对照组的5年累计肝癌发病率分别为3.7％和13.7％（P <0.001）。在调整了一些已知的肝癌危险因素进后进行的Cox比例风险回归分析表明，恩替卡韦组患者比对照组发生肝癌的风险更低（危险比：0.37；95％可信区间：0.15-0.91；P =0.030）。我们用三个先前报道的，基于年龄、性别、肝硬化状态、基线乙肝病毒 DNA水平、白蛋白、胆红素、谷丙转氨酶、乙肝e抗原水平风险尺度产生的风险评估系统对两个组进行评估。每一项风险系数得分均较高的高危患者其肝癌发生风险降低最为明显。在亚组分析中，我们比较不同核苷（酸）类似物的治疗效果，其中包括无补救治疗的拉米夫定治疗匹配患者组（n =182）。我们发现，与对照组相比，使用恩替卡韦治疗组（P <0.001）比治疗肝硬化患者比接受无补救拉米夫定治疗（P = 0.019）具有更优异的肝癌抑制效果。结论：长期恩替卡韦治疗可以减少HBV感染患者的肝癌发病率。肝癌风险较高的患者治疗效果更佳。

期刊：《Hepatology》

摘要: 以前，戊型肝炎被认为是一种在发展中国家青壮年中常见的，具有较高发病率和死亡率的疾病，特别是在孕妇和原有慢性肝病患者中的发病率和死亡率尤其高。最近的研究表明，戊型肝炎在发达国家也是一个问题。在发达国家，戊型肝炎是一种人畜共患的传染病，主要在中年和老年男子中导致急性感染，而在免疫抑制的人群中可导致慢性感染。疾病的范围和负担仍在不断涌现。无论他们的年龄或旅行史，任何肝炎病人都应考虑戊型肝炎的诊断。

期刊：《Journal of Viral Hepatitis》

摘要: 死亡逃逸在癌变和产生抗癌治疗的耐药性中是至关重要的。最近，我们确定了核磷蛋白（nucleophosmin，NPM）是人肝癌细胞（hepatocellular carcinoma，HCC）的对抗死亡刺激的一个关键因子。在这里，我们报告了一种新的NPM-BCL-2相关X蛋白（BCL2-associated X protein，BAX）信号途径，这个途径可编排人肝癌细胞的死亡逃避。NPM表达的沉默可使肝癌细胞[尤其是那些编码灭活p53基因的细胞株（Huh7、Hep3B、Mahlavu等细胞株）]对紫外线照射、丝裂霉素、阿霉素、顺铂、索拉非尼、拉帕替尼等死亡刺激更为敏感。这种增敏作用没有进一步的改变，因为与此同时p53表达被沉默。细胞应激后诱导NPM和Bax表达并将它们从核仁和细胞核中向外转运。在NPM水平相对高的的细胞中，BAX被转运到细胞质；在NPM水平相对较低的细胞中，Bax 在线粒体上积累并启动细胞凋亡程序。亚细胞分级分离表明，在Huh7和Mahlavu细胞中，沉默NPM表达可以大大增强Bax转运到线粒体并在线粒体上形成寡聚体。原位邻位连接分析和免疫共沉淀表明NPM和Bax蛋白在细胞质中有直接的蛋白-蛋白相互作用。沉默Bax表达可废除肝癌细胞中NPM沉默所导致的增敏作用。临床上，NPM表达上调与肿瘤分期恶化及较差的预后差显著相关。结论：通过直接阻挡BAX线粒体易位和激活，NPM有助于人肝癌细胞逃避死亡诱导，而且此过程与p53介导的细胞死亡是相互独立的。沉默NPM可使肝癌细胞对抗癌疗法的敏感性显著增加。 和其他抗癌疗法结合，NPM是一个潜在的共同治疗靶标，特别是那些有灭活p53基因的肝癌病例。我们的研究结果具有临床意义，因为在人类恶性肿瘤包括肝癌中，常可出现NPM上调和p53基因突变。

期刊：《Hepatology》

摘要: 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发病率越来越高，引起了包括美国在内的世界各地的广泛关注。虽然索拉非尼作为一种多激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗增殖作用，目前为晚期肝癌设定了新标准，但是这种药物的肿瘤反应率通常是相当低的。索拉非尼耐药的潜在机制的理解，对于治疗效果的提高至关重要。在这项研究中，我们检测了使用索拉非尼持续抗血管生成治疗可引起低氧，从而通过适应性细胞保护诱导对索拉非尼的耐药，并限制了索拉非尼的治疗效率这个假设。我们发现与未经治疗的HCCs或无索拉菲尼耐药的HCCs相比，临床对索拉非尼耐药的HCCs肿瘤内缺氧显著升高。肿瘤缺氧保护为HCC细胞提供了对索拉非尼的保护，而这过程需要缺氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1α）的参与。HCC细胞在缺氧条件下会上调P-gp的表达，增强糖酵解代谢，并增强NF-κB的活性。 EF24，一个和姜黄素具有相似结构的分子，可协同索拉非尼增强抗肿瘤作用，并通过将HIF-1α隔离在细胞质中，上调Von Hippel-Lindau 肿瘤抑制子（VHL）的方式促进HIF-1α的降解，从而克服肿瘤对索拉非尼的耐药。此外，我们发现，在老鼠皮下移植的肝癌瘤模型中，持续的索拉非尼治疗导致肿瘤内缺氧增加，而且肿瘤内缺氧增加与肝癌对索拉非尼的灵敏度相关。 EF24和索拉非尼联合治疗在体内和体外均显示对癌症转移的协同（抑制）作用。皮下和原位肝肿瘤中也观察到协同抑制肿瘤生长的结果。结论：持续的索拉非尼治疗诱导的肿瘤缺氧使癌细胞获得对索拉非尼的耐药性，而这种耐药性是通过对HIF-1α和NF-κB的激活实现的。 EF24通过VHL依赖的HIF-1α降解和NF-κB灭活克服了肿瘤对索拉非尼的耐药性。 EF24与索拉非尼联合治疗是一个很有前途的肝癌治疗策略。

期刊：《Hepatology》

摘要: 钇90放射栓塞（Yttrium-90 radioembolization ，Y90RE）是一种新型的放射治疗肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的方法，这个方法从未进行2期研究。52例中期（n.17）至晚期（n.35）肝癌患者被纳入评估，将Y90RE的疾病进展时间（time-to-progression ，TTP）作为主要终点疗效。次要终点是肿瘤反应、安全性和总生存期（overall survival，OS）。所有患者的美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分均为0-1，而Child-Pugh分级为A-B7。钇90放射栓塞治疗旨在肝叶中达到120 Gy的放疗强度。我们对剂量的相关性进行了回顾分析，并将其和治疗反应进行联系。总过对52名患者进行了58个疗程的治疗，平均随访时间为36个月。平均疾病进展时间为11个月，有门静脉血栓形成（portal vein thrombosis ，PVT）与无PVT的患者之间没有显著的差异（7个月 vs 13个月）。平均总生存期为15个月（95％可信区间[CI]，12-18个月），非PVT患者比PVT患者（18个月 vs 13个月）有不显著的优势。5名患者出现了完全反应（9.6％），2年的恶化率为62％。客观反应率为40.4％，而疾病控制率（78.8％）显著影响生存率（应答与无应答几率为：18.4％和9.1％，P = 0.009）。肿瘤反应与靶病变的吸收剂量和500 Gy预测反应阈值（曲线下面积为0.78）显著相关（r= 0.60，95％CI，0.41-0.74，P <0.001）。30-90 d的死亡率为0％-3.8％。在36.5％的患者中，6个月内发生不同程度的肝功能下降，而且这种情况在不同疾病阶段之间没有差异。多因素分析显示，肿瘤反应是唯一影响疾病进展时间的变量（P <0.001），肿瘤反应也是影响生存期（Child-Pugh分级后）的第二重要变量。结论：钇90放射栓塞是一种有效的中晚期肝癌治疗方法，特别是在有门静脉血栓形成的情况下。有必要对钇90放射栓塞与传统的治疗方法的进行前瞻性的比较研究。

期刊：《Hepatology》

摘要: 过氧化物酶增殖物活化受体γ（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ，PPAR-γ）是一个调节肝脏损伤炎症介质基因表达的核受体。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）在肝癌细胞系中可以抑制PPAR-γ介导的转录激活。然而，PPAR-γ在慢性HBV感染中所起的作用还未被充分研究。我们目前的研究首先确定慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者外周PPAR-γ mRNA水平的临床相关性，然后对PPAR-γ启动子DNA的甲基化进行了研究。我们从91例CHB患者和18名健康对照中分离外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）。 使用实时定量PCR 测量PPAR-γ的mRNA表达水平；同时，使用甲基化特异性PCR对CpG岛甲基化进行了检测。慢性乙型肝炎患者的PPAR-γ mRNA水平显著低于健康对照组 （P = 0.005）。 HBV-DNA阳性组与HBV-DNA阴性组相比，PPAR-γ mRNA水平降低（P = 0.041）。交互分析表明，DNA甲基化是CHB患者外周血PPAR-γ转录抑制的原因之一（P = 0.003）。此外，PPARγ基因启动子的超甲基化与CHB肝组织炎症和纤维化显著关联。总之，DNA甲基化是CHB患者外周PPAR-γ mRNA水平下降的原因之一。PPAR-γ启动子甲基化和肝脏炎症和纤维化相关。

期刊：《Journal of Viral Hepatitis》

摘要: 肝病学家的主要工作之一是评估慢性肝病患者的预后。有了这方面的知识，我们可以确定治疗的需求、肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的监测和静脉曲张筛查。肝硬化是最重要的预后因素。

在最近的一份报告中，Ledinghen等研究人员对600例慢性乙型肝炎患者进行了fibroscan、fibroTest、FIB-4和天门冬氨酸氨基转移酶/血小板比例指数等测试，对他们的临床结果进行了前瞻性研究。

在平均时长为50个月的随访中，共有25例死亡病例（13例肝脏相关）和4例肝移植病例。总体而言，fibroTest和fibroscan取得了最高的预测准确性；97％肝脏硬度低于9 kPa或fibroTest≤0.73的患者在第五年仍存活。

本文作者在以前工作的基础上加入了预测慢性丙型肝炎肝纤维化的非侵入性测试。使用fibroscan检测到的肝脏硬度增加还可以在病毒性肝炎患者中预测肝癌。相比较而言，虽然由Ledinghen等研究人员进行的研究有合理的样本数，但是少数的临床事件限制了对生存数据进行估计的准确性。他们的发现需要使用应用更大的样本量和更长的后续研究予以确认。一系列的非侵入性测试的作用也应该加以探讨。

此外，肝硬化是最重要的预后因素，但不是唯一的预后因素。在慢性乙肝患者中，乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA水平与肝癌密切相关，抑制病毒复制的抗病毒治疗可以减少不良后果。几个临床评分系统也将肝硬化、HBV DNA和其他临床预测肝癌风险的因素纳入其中。评估这些非侵入性测试在风险评估时是否可取代放射性纤维化检测，将是非常有趣的。我们通过进一步改进各临床参数的预测作用，最终可能准确预测慢性乙型肝炎的预后。

期刊：《Alimentary Pharmacology & Therapeutics》

摘要: 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在最常见的恶性肿瘤中排第五位，是全球癌症死亡的第三大原因。近日，多靶点激酶抑制剂索拉非尼是第一种被证明系统性使用可以改善晚期肝癌生存几率的药物。和其他恶性肿瘤（如乳腺癌）具有明确界定的分子亚型（如luminal、HER2 amplified、basal等）及绑定的有效的分子疗法（激素阻断和曲妥珠单抗）不同，在肝癌中不存在这种可平移关联。肝癌的分子分析研究已经确定了肝癌的独特的分子亚型。我们推测，一定数量的人肝癌细胞将维持临床疾病的分子特征，并可以被用来作为研究新型疗法的模型。我们收集和分析了20株人肝癌细胞的 RNA，并使用Agilent芯片平台对这些样品进行了分析。体外细胞株分析结果与先前描述的临床分组材料吻合。接下来，我们评估这些（肝癌细胞株的）分子亚群对Src/ Abl抑制剂达沙替尼的反应。结果表明，达沙替尼的敏感性与一种祖细胞亚型紧密相关。达沙替尼在类祖细胞系中可以有效地诱导细胞周期阻滞和凋亡，而不是在抗药品系中诱导细胞周期阻滞和凋亡。结论：这些研究结果表明，细胞系模型可保持肝癌的分子背景，并且分子亚型对于选择患者进行不同的治疗可能具有重要的作用。此外，我们的研究突出了Src家族信号转导在祖细胞亚型肝癌中的潜在作用。

期刊：《Hepatology》

摘要: 目前几个新的治疗慢性丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染的直接抗病毒药物（direct-acting antiviral，DAA）正在研发中，而NS3-NS4A丝氨酸蛋白酶和NS5B RNA依赖的RNA聚合酶是这些药物的主要靶标。体外和临床试验均报告了具有耐药性表型的丙型肝炎病毒变种的出现。我们的目标是在感染基因1a、1b和3a型病毒的初治HCV患者中，研究先前与抗药性相关的蛋白酶（NS3）和聚合酶（NS5B）区域氨基酸的变化特征。我们从Los Alamos国家实验室的数据库收集了1383 个NS3蛋白酶序列（基因型1a=680，1b= 498，3a=205）和806 个NS5B聚合酶序列（基因型1a=471，1b= 329，3a= 6）。基因型3a蛋白酶序列呈典型的的低水平耐药突变V36L。除了35%的基因型1a发生了Q80R突变外，其他的NS3序列在位点36、39、41、43、54、80、109、155和168上均有频率低于2％的突变。基因型3a患者中分离的菌株的聚合酶序列出现了L419I、I424V、I482L、V499A和S556G五个典型的突变。基因型1a（V499A）和基因型1b（C316N）患者分离菌株的NS5B区域有较高的多态性。我们的研究结果表明，一个HCV基因型3a突变子的自然序列可能与其对第一代蛋白酶抑制剂和非核苷聚合酶抑制剂的耐药性相关。同样地，基因型1b分离株基因型1a序列具有预先存在的抗PalM II和ThumbI聚合酶抑制剂相关的突变。

期刊：《Journal of Viral Hepatitis》