内分泌学

摘要: 人类碳水化合物代谢受从胰腺β-细胞分泌的胰岛素调节，并在胰岛素敏感组织进行葡萄糖代谢。胰岛素促进外周组织对葡萄糖的利用，抑制肝葡萄糖产生。任何胰岛素作用的缺陷都可使易患个体出现葡萄糖耐受不良和2型糖尿病。对胰岛素作用缺陷进行早期检测可以为防止或延缓疾病的进展提供机会。评估胰岛素作用有不同的方法。最初的方法，如外周胰岛素浓度和简单指数测定具有一定的局限性。随后，研究人员开发使用静脉注射葡萄糖输液的方法来确定葡萄糖通量。然而，这些方法由于是非生理性的而具有一定的限制。最新的创新技术开发了一些更加高端和生理的方法。通过利用同位素稀释技术进行血糖动力学建模，可获得几个生理相关的强大的参数。这篇综述简要回顾总结了大部分的非生理性的和生理性的，用于测量胰岛素作用的变量的方法。

期刊：《Diabetic Medicine》

摘要: 自主神经病变是一种被忽视糖尿病并发症，虽然它影响多个器官系统，并具有广泛的临床表现，包括体位性低血压、运动耐受不良、胃轻瘫、腹泻、便秘和尿失禁。最严重的后果包括无症状低血糖和心血管功能障碍。自主神经病变也可导致原本健康的年轻人突发不明原因的死亡 ——“床上死亡综合征'。

在成人，心血管自主神经病变是死亡率的独立预测因素，主要是由于心脑血管疾病、肾病和低血糖所引起。虽然在儿童和青少年较少出现明显的自主神经病变，但常见植物神经功能紊乱的亚临床症状，并且在诊断为糖尿病后不久就可被发现。年轻人出现自主神经病变的危险因素包括糖尿病病程、血糖控制不佳、存在醛糖还原酶基因（AKR1B1）多态性，特别是基因型Z-2/Z-2。植物神经功能紊乱在青春期可加速。

期刊：《Pediatric Diabetes》

摘要: 2型糖尿病是最常见的复杂疾病之一，既往已进行了一系列的研究以解开其病理生理机制。最近，大规模的全基因组关联（genome-wide association ，GWA）研究通过在整个基因组使用无偏倚、无假设的搜索方法，已成功地确定了与2型糖尿病易感性强烈相关的基因位点变异。位点的数目已从2006年的3个攀升至今天的约70个位点。常见2型糖尿病变异体具有三个特征。首先，单个变异体的遗传影响一般不大，大多等位基因的易感性比值比介于1.06-1.20。其次，大多数目前发现的位点都不在确定候选基因内或其附近，但有部分位于基因间隔区。第三，虽然位点的数量有限，2型糖尿病的突变位点可能存在着一定人群特异性。虽然我们可将GWA研究中检出的一个或几个目标基因中的单个位点进行体外实验，大部分这些目标基因的生物学功能目前仍不清楚。然而，通过GWA研究探索产生了新生物学，例如，β细胞功能障碍相关的基因在2型糖尿病相关区域内过度表达。面对平移建站，我们的挑战刚刚开始——通过考虑与环境的相互作用，将疾病多方面（如分子、细胞和生理）的机制阐释为疾病生物学。 本综述概括了2型糖尿病遗传学研究的最新进展，并探讨了其实际潜能。

期刊：《Journal of Diabetes Investigation》

摘要: 我们正出于被称为“移动健康革命”的时代。可在移动电话上使用的医疗应用程序（“apps”）正在市场上扩散，患者很可能向医生询问这些apps的医疗价值。我们对这些医疗apps进行了一个综述，重点集中在针对内分泌疾病的应用程序。

我们发现iPhone应用程序商店搜索到的相关apps百分比高于Android系统市场。当我们使用糖尿病在iPhone商店进行搜索时，大部分的应用程序（33%）关注于健康追踪（血糖、胰岛素剂量、碳水化合物摄入量），需要手工录入健康数据。只有两个应用程序可在将血糖仪连接至手机时可直接导入血糖仪数据。其余的糖尿病apps为教学/培训apps（22％）、食品参考数据库（8％）、大众博客/论坛（5％）、医生应用apps（8％）。我们发现一些胰岛素剂量计算apps在技术上符合医学规范apps标准，虽然这些apps可供消费者使用，但没有找到FDA批准的证据。更少的应用程序关注其他的内分泌疾病，并包括内分泌学领域的医疗参考文献、内分泌期刊链接、高度预测、药物使用追踪和生殖apps。

虽然移动健康应用程序有很大的潜力改善慢性疾病护理，他们也面临着许多挑战，包括缺乏临床有效性的相关证据，缺少与卫生保健服务系统的整合，需要进行正式的评估和审查，有组织地搜索健康应用程序和对安全和隐私的潜在威胁。

期刊：《Pediatric Diabetes》

目的: 早期发现糖尿病对于糖尿病并发症的预防非常重要的。指示2型糖尿病的最好的肥胖指数目前仍不清楚。我们的目的是在BMI、腰围、腰臀比和腰围与身高比中找出在中国成人中预测未确诊的2型糖尿病和空腹血糖升高的最佳指标。

方法: 这项研究共包括7567名年龄在20-79岁的参与者。空腹血糖升高定义为：在无糖尿病的参与者中空腹血糖为6.1-6.9 mmol/l。未确诊的2型糖尿病患者认定为：在无糖尿病史和不服用降糖药物的参与者中，空腹血糖≥7.0 mmol/l。按照标准程序测量体重、身高、腰围和臀围。采用Logistic回归和受试者工作特征曲线下面积对数据进行分析。

结果: 在7567名参与者中，有536名具有空腹血糖升高，690名具有2型糖尿病患者，其中的290名（3.8％）为之前未诊断糖尿病。在多因素logistic回归分析，腰围与身高比（≥0.5）对提示未确诊的2型糖尿病和空腹血糖升高的比值比大于BMI（≥24 kg/m2）、腰围（男性≥85 cm，女性≥80 cm）和腰臀比（≥0.85）。在这四个指标中，腰围与身高比≥0.5对诊断未确诊2型糖尿病和空腹血糖升高具有最大的受试者工作特征曲线下面积，分别为0.725（95％CI：0.693-0.756）和0.662（95％CI：0.638-0.687）。

结论: 与BMI、腰围和腰臀比相比较，腰围与身高比≥0.5可能是未确诊2型糖尿病和空腹血糖升高的最好指标。

期刊：《Diabetic Medicine》

目的: 糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）在糖尿病并发症的发病机制中起着重要的作用。 RAGE转录剪接可产生一系列的异构体，包括一个完整长度的膜结合受体和可溶性异构体，内源性分泌型RAGE（endogenous secretory RAGE，esRAGE）。可溶性受体（sRAGE）也可以通过莫相关受体的脱落而形成。我们检测了患1型糖尿病的中国人的sRAGE和esRAGE水平，并在体外研究了中效胰岛素对esRAGE及sRAGE产生的影响。

方法: 使用ELISA法测定血清sRAGE和esRAGE。为研究胰岛素的体外作用，我们将胰岛素和THP-1巨噬细胞共同孵育，随后对细胞裂解液和条件培养基中的RAGE异构体进行了检测。

结果: 在糖尿病患者中，血清esRAGE及sRAGE水平均显著高于年龄匹配无糖尿病的健康受试者。在体外，Western blot显示胰岛素可增加细胞裂解液中esRAGE和总RAGE异构体的表达，而逆转录聚合酶链反应结果显示esRAGE和全长RAGE mRNA表达增加。这伴随着条件细胞培养液中esRAGE及sRAGE的增加。使用金属蛋白酶抑制剂GM6001预处理THP-1细胞，可显著降低sRAGE的阐释，这表明胰岛素可增加全长细胞表面RAGE的裂解而sRAGE。

结论: 中国1型糖尿病患者血清esRAGE和sRAGE水平升高。在体外，胰岛素不仅增加全长RAGE和esRAGE表达，也可以刺激膜结合受体脱落而形成sRAGE 。

期刊：《Diabetic Medicine》

期刊：《Journal of Diabetes Investigation》

期刊：《Journal of Diabetes Investigation》

摘要: 肥胖和2型糖尿病（T2DM）是由遗传易感性和生活方式共同决定的。由于其日益增加的患病率，必须进一步研究可改变的致病因素和新的治疗措施。肠道菌群被认为是肥胖和2型糖尿病的重要原因，流行病学提示这可能与饮食中能量吸收增加相关。虽然肥胖可能与肠道菌群的组成和代谢功能的变化相关，我们对相关的病理生理过程的了解仍然有限。在这个综述中，我们将描述成人微生物组的发生，并讨论肠道菌群如何响应调节因素而发生组成的变化。另外我们还叙述了动物和人体模型中短链脂肪酸、胆汁酸、益生元、益生菌、抗生素和微生物移植对肠道菌群的影响。最终，我们的目标是将这些发现应用于在人类肥胖病和2型糖尿病的治疗。

期刊：《Diabetes, Obesity and Metabolism》

摘要: 神经成像越来越多地应用于肥胖研究，以理解人类食欲和体重的神经基础。正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET），功能磁共振成像技术（functional magnetic resonance imaging，fMRI）和磁共振成像（MRI）可研究消瘦和肥胖个体对食物摄入和食品的反应，多巴胺功能和脑容量，现在已联合用于确定一系列区域（如纹状体、前额皮层、脑岛）对奖励的不规则变化，情感和记忆（如杏仁核、海马），摄入食物的稳态调节（如下丘脑），感觉和运动处理（如脑岛、中央前回），和认知控制和注意力（如前额叶皮层，大脑扣带）。对儿童、青少年以及具有高度肥胖遗传风险的人群进行体重变化的研究，可明确其因果过程。对具体饮食行为的研究（如外部饮食、情绪性进食、饮食限制）可告诉我们驱动食欲的不同的神经网络，并有助于于体重的表型。最后，对食欲相关激素的创新调查，包括异常（如瘦素缺乏症）和干预措施（如瘦素替代、减肥手术）研究，揭示了肠道和大脑之间的互动关系。我们提议的肥胖人群饮食行为的动态分布式易感性模型具有科学意义和实际意义。

期刊：《Obesity Reviews》

目的: 这项研究评估了在二甲双胍基础上，加用每日一次地特胰岛素（detemir）或甘精胰岛素（glargine）治疗2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）的有效性和安全性。

方法: 这项为期26周、多国、随机、目标治疗试验纳入了457名未经胰岛素治疗的2型糖尿病患者（HbA1c7-9％）。在二甲双胍的基础上加用地特胰岛素或甘精胰岛素[停用任何第二种口服降糖药（oral antidiabetic drug，OAD）]，并使空腹血糖（fast plasma glucose，FPG）≤90mg/dl（≤5.0 mmol/l）。主要疗效终点是糖化血红蛋白的变化。

结果: 使用地特胰岛素和甘精胰岛素后平均（s.d.）HbA1c下降分别为0.48和0.74％，至7.48％（0.91％）和7.13％（0.72％）[估计的治疗间差异，0.30（95％CI：0.14-0.46）]。地特胰岛素0.4％点先验水平的非劣效性验证不成立。使用地特胰岛素和甘精胰岛素后26周，达到HbA1c≤7％的患者的比例分别为38％和53％（P = 0.026）。在两组中，空腹血糖都下降了约43.2 mg/dl（约2.4 mmol/l）[无显著性（NS）]。两种胰岛素治疗满意度均佳。低血糖时间较少发生，但使用地特胰岛素比甘精胰岛素发生低血糖少[率比0.73（95％CI 0.54-0.98）]。使用地特胰岛素和甘精胰岛素，不发生低血糖而使HbA1c≤7％的患者比例分别为32％和38％（NS）。使用地特胰岛素的体重减轻[-0.49（3.3）kg]，而使用甘精胰岛素的体重增加[+1.0（3.1）kg]（两者差别的95％ CI：-2.17至-0.89 kg）。

结论: 在二甲双胍基础上加用地特胰岛素和甘精胰岛素治疗，都可以改善血糖控制，甘精胰岛素可引起更大的糖化血红蛋白降低，而地特胰岛素增加的体重和低血糖事件较少。

期刊：《Diabetes, Obesity and Metabolism》

目的: 评估每日一次（QD）利西拉来与利拉鲁肽QD比较治疗而二甲双胍控制不佳2型糖尿病患者的药效学。

方法: 在这项为期28天、随机、开放标签、平行组、多中心研究中（NCT01175473），患者（平均HbA1c 7.3％）分别在早餐前30min接受QD皮下利西拉来（第1-2周，10 g，随后20 g，n=77）或QD利拉鲁肽（第一周，0.6 mg；第2周 1.2 mg；随后1.8 mg; n=71）。主要终点是基线水平至第28天实验性早餐后餐后血糖（postprandial plasma glucose, PPG）的变化。

结果: 利西拉来对PPG的降低显著超过利拉鲁肽[平均变化AUC0:30-4：30h：-12.6 vs -4.0ħ.mmol/l；P <0.0001（0:30 h=开始用餐）。最大变动PPG分别为-3.9 mmol/l vs -1.4 mmol/l（P <0.0001）。较多的使用利西拉来进行治疗的患者达到了2 h PPG<7.8 mmol/l（69％ vs 29％）。利拉鲁肽所引起的空腹血糖降低较明显（-0.3 vs -1.3 mmol/l，P<0.0001）。利西拉来治疗可引起更大的空腹胰高血糖素（P <0.05）、胰岛素（P <0.0001）和C-肽（P <0.0001）的变化。在两个治疗组中，平均HbA1c（利西拉来，从7.2％下降至6.9％；利拉鲁肽，从7.4％下降至6.9％）和体重（分别为-1.6 kg vs -2.4 kg）都发生了下降。总体不良事件发生率在利西拉来中较低（55％）[利拉鲁肽为（65％）]，未报道严重不良事件或低血糖事件。

结论: 与早餐前利拉鲁肽相比，早餐前利西拉来所引起的实验性早餐后PPG降低（AUC）显著较大。利西拉来可显著降低餐后胰岛素、C-肽（利拉鲁肽治疗后升高）和胰高血糖素，并且与利拉鲁肽相比具有更好的胃肠道耐受性。

期刊：《Diabetes, Obesity and Metabolism》

摘要: 我们报告了一个51个月大的女孩，由于罕见的胰岛素（INS）基因突变而引起永久性新生儿糖尿病（PND），她在新生儿时期就出现高血糖症。我们进行了KCNJ11和INS基因突变分析，并检测到了一种新型杂合子c.38T>G（p.Leu13Arg）INS新生突变。非保守的变化替代了基的前胰岛素原信号肽的疏水核心区域内高度保守的L13残基。鉴于频繁倾向的杂合子INS突变具有显性负性发病机制作用，有可能该前胰岛素原突变体扰乱了非突变部位的过程及β-细胞内的处理，这导致了永久形式的先天性糖尿病。

期刊：《Pediatric Diabetes》

摘要: 对于糖尿病性视网膜病变病理生理学和治疗几十年的研究，已经彻底改变了我们对此疾病过程的理解。糖尿病性视网膜病变现在更准确地定义为神经血管疾病，而不是微血管病变，因为神经退行性病变先于微血管变化并与之共存。然而，由于在疾病的的不同阶段可涉及多种复杂通路，这对药物开发提出了巨大的挑战。目前，激光光凝是治疗增生性糖尿病视网膜病变的主要方法，而对糖尿病性黄斑水肿这种方法正在被逐渐弃用。然而，这是一种破坏性的操作，可最大程度上引起长期视力渐进的、适度的改善。所以，尽管对此疾病建立了筛查项目、早期诊断和治疗，糖尿病视网膜病变仍然是引起劳动年龄人口视力障碍的最主要原因。最近发现的血管内皮生长因子抑制剂是治疗糖尿病视网膜病变的革命性事件，尤其是对糖尿病性黄斑水肿。然而，并非所有患者使用抗血管内皮生长抑制剂都可产生效果，更加强化了糖尿病性视网膜病变是一个多因素疾病的事实。我们仍需要进一步研究以了解视网膜结构如何与视觉功能相关。基于对不同药物治疗的反应研究，我们希望能对疾病表型进行更好的定性，从而建立指导糖尿病视网膜病变和不同阶段糖尿病黄斑水肿治疗的流程。

期刊：《Diabetic Medicine》

目的: 我们对与非计算机化的临床决策支持系统相比，计算机化的临床决策支持系统在门诊糖尿病管理中的作用进行评估的随机临床试验进行了系统回顾。

方法: 我们纳入了一个全面的计算机化的临床决策支持系统一览网站中所用2010年1月前完成的关于糖尿病的试验，并搜查了EMBASE、MEDLINE、INSPEC/ COMPENDEX和循证医学综述（Evidence-Based Medicine Reviews，EBMR）数据库2010年1月至2012年4月的相关研究。并且对参考文献中相关的综述，包括文章和Clinicaltrials.gov进行了搜索。用于比较门诊使用计算机化的临床决策支持系统或非计算机化的临床决策支持系统进行糖尿病管理的随机对照试验被纳入本次系统综述，不管这些研究是评估护理过程还是患者预后。研究筛选、数据提取、偏倚风险和证据质量评估由两名评审者独立进行，所产生的分歧通过协商或第三方仲裁解决。对于任何丢失的数据则与研究作者进行联系。

结果: 本综述共纳入了15项试验，包括13项之前进行过综述的研究和2项新搜索到的研究。只有一项研究为低偏倚风险，由于方法学的限制，其他都为中度到高偏倚风险。我们汇集了糖化血红蛋白（随访3个月），生活质量和住院（随访12个月）的数据，所有的指标都倾向于计算机化的临床决策支持系统的控制，但都没有显著的统计学意义。甘油三酯和医师表现也更倾向于计算机化的临床决策支持系统，但由于结果杂乱，无法汇集进行分析。

结论: 在糖尿病管理中采用计算机化的临床决策支持系统可能略微提高临床疗效，但由于偏倚风险、不一致性及不准确性，这项证据的强度较低。

期刊：《Diabetic Medicine》

目的/简介: 三磷酸腺苷（adenosine triphosphate ，ATP）敏感钾通道（KATP）是胰岛β细胞分泌胰岛素的一个关键组成部分。编码KATP通道磺脲类受体亚基ABCC8基因的激活突变已被认为与新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus，NDM）的发生相关。这项研究的目的是探讨永久性NDM相关ABCC8的基因Pro1198Leu突变的临床和功能特征。

材料和方法: 我们对一名12岁，确诊为PNDM的女孩的KCNJ11、ABCC8 和 INS基因编码区和保守剪接位点进行了突变筛选。在COS-1细胞上进行膜片钳实验，以研究筛选确定的突变通道的功能属性。我们还比较了在口服磺脲类药物在体外和病人之间的疗效差异。

结果: 我们确定了一个ABCC8基因上的杂合错义突变（c.3593 C>T，Pro1198Leu）。突变的残基（P1198）位于磺酰脲类药物如甲苯磺丁脲或格列齐特假定的结合位点内。在膜片钳实验中，突变通道对ATP敏感性比野生型低。此外，突变的通道对甲苯磺丁脲的敏感性也降低。除甲苯磺丁脲/格列齐特结合位点，格列本脲也被认为结合至另一个位点。与其他磺脲类药物相比，格列本脲在体外和病人中的疗效更加。对于这个患者的治疗最终从注射胰岛素改为口服格列本脲。

结论: 我们确定了一名PNDM患者的ABCC8基因上的Pro1198Leu突变，并明确了其功能和临床特征。目前的研究为理解PNDM提供了新信息。

期刊：《Journal of Diabetes Investigation》