神经病学

摘要: 既往几年的研究已经鉴定了发作性运动诱发性运动障碍和其他阵发性疾病中PRRT2基因的突变。我们在这里对PRRT2突变相关疾病进行了文献综述。这项综述的目的是描述PRRT2突变相关的广泛的临床疾病类型，并介绍目前对其潜在病理生理作用的假设。PRRT2基因突变与相当广泛的临床综合相关，如各种阵发性运动障碍、小儿癫痫、阵发性斜颈、偏头痛、偏瘫型偏头痛、发作性共济失调甚至纯合子状态的智力障碍。 PRRT2蛋白，虽然作用于SNAP-25，但可以在皮层和基底节的突触调节中发挥作用。发病机制可能由PRRT2的功能丧失引起，这可能诱发突触失调和神经细胞的兴奋性增高。然而，这不能解释表型变化，很有可能是由环境因素、修饰基因或年龄依赖性表达所调节。PRRT2突变所引起的阵发性疾病和相关疾病的临床谱不断扩大。揭示遗传缺陷与临床表达之间的分子途径，对于这些疾病的诊断和治疗具有重要意义。

期刊：《European Journal of Neurology》

目的: 这项研究的目的是确定在不依赖磁共振（magnetic resonance imaging, MRI）检查结果条件下，老年人正常形态的脑组织（normal-appearing brain tissue, NABT）和脑白质高信号中出现弥散加权显影（diffusion-weighted imaging, DWI）异常是否可预测纵向认知能力下降和认知障碍。

方法: 共340名，年龄在65-84岁之间的 LADIS（脑白质疏松症和疾病研究）参与者在基线时接受了脑部MRI包括DWI检查。在进入研究的基线水平以及随后的每3年进行一次神经心理学和功能评估，在研究项目和重复每年超过3年的观察期。使用线性混合模型和Cox回归生存分析调整人口统计资料、WMH体积、小中风和脑萎缩，并用于评估预测认知表现和功能变化的DWI测量独立影响因素。

结果: 平均表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）和相对峰高和NABT中ADC直方图的峰值位置可预测速度和运动控制综合得分的更快速下降。较高的平均ADC和较低的峰值高度与执行功能和记忆（特别是工作记忆）的恶化相关。另外，峰值高度也与更迅速的疾病过渡和较高的死亡率有关。在WMH中平均ADC对于 认知和功能的结果的影响较小。

解释: 无论传统MRI检查的结果如何，NABT中DWI微观结构的变化可预测精神运动速度、执行功能和工作记忆的更快下降。此外，这些变化与功能残疾和较高的死亡率相关。

期刊：《Annals of Neurology》

摘要: 神经成像技术被广泛用于确定致痫病灶和辅助手术决策。然而，目前其应用扩展到了对癫痫机制的认知，并包括对预后特征的识别，从而可帮助我们采用特定的方法进行个人化治疗。结构性神经成像可确定可能对抗癫痫药物（antiepileptic drug, AED）治疗有效的患者，并确定具有早期手术治疗指征的患者。在过去的几十年里，定量分析也促进了我们对于致痫病灶和网络以及下述预后的认识：癫痫控制，认知结果和合并症。新的先进的神经成像技术，如功能磁共振成像（MRI）和可将炎症和特定的遗传模式进行关联的biotracers的开发，将进一步增加我们对于癫痫治疗的发展的认识。

期刊：《Epilepsia》

背景: 我们之前开发了一个简短的临床测试，其内容包括对比敏感度、临床痴呆评级、帕金森病统一评分量表——运动部分（Unified Parkinson's Disease Rating Scale-motor section, UPDRS III）和病程，这个测试可正确分类90％帕金森氏病（Parkinson's Disease, PD）的司机。这项研究的目的是在一个不同的PD司机样本中来验证筛选测试。

方法: 共有60名PD患者纳入了本项试验，以验证我们原来的筛选可测试由州立机构颁布的驾驶测试结果（通过/不通过），其中驾驶测试内容包括详细的视觉、认知和道路测试。

结果: 24名参与者（40％）没有通过驾驶测试。我们的筛选测试正确地归类了46名（77％）参与者（敏感性和阴性预测值=96％，特异性和阳性预测值= 64％）。补充其他临床预测因子（例如，发病年龄、使用Hoehn-Yahr分级替代UPDRS III）未能改善模型的特异性，灵敏度保持在96％不变。然而，加用驾驶模拟评估可将模型的特异性改善至94％。

结论: 原来的临床测试被证明是一个有效的筛检工具，能准确地识别PD者适合驾驶的人员，并可选择那些需要在专门的中心进行更详细检测的患者。

期刊：《Movement Disorders》

背景: 左旋多巴可有效减轻帕金森病（Parkinson's disease，PD）的运动症状，但对于认知方面的作用研究结果不一致，甚至可恶化某些方面的认知功能。因此，纠正PD的认知功能障碍是一个重要的未满足的需求。然而，由于缺乏能同时检测运动和认知缺陷的动物模型，相关的药物开发受到了阻碍。

方法: 我们训练食蟹猴执行认知任务，随后长期暴露于MPTP而使其缓慢产生帕金森样认知和运动障碍。

结果: 在这些动物中输注左旋可出现剂量依赖性的运动功能改善，但并没有显著改善它们的认知表现。在最大化改善运动功能的剂量，可观察到额外的认知缺陷。由MPTP诱导的帕金森样模型呈现了PD重要的运动和认知缺陷。使用左旋多巴后出现了与帕金森氏症患者相似的结果。

结论: 这种模式可允许让潜在的PD疗法有效地同时评估运动和认知功能。

期刊：《Movement Disorders》

摘要: 帕金森氏病（Parkinson's disease，PD）是第二大年龄相关的神经退行性疾病，其特点是多巴胺能和非多巴胺能神经元减少，从而导致一系列运动和非运动症状。除了环境因素，遗传易感性和特定的基因突变已被证明在这种疾病的发病机制中发挥重要的作用。最近的研究发现了空泡蛋白分类35同源基因（vacuolar protein sorting 35 homolog gene，VPS35）与常染色体显性遗传迟发性PD相关，这为帕金森病的发病机制提供了新的线索。在这里，我们讨论了VPS35基因，其蛋白功能，所设计的多种Wnt/β-catenin的信号通路以及DMT1在调节铁摄入和铁从内涵体移位至细胞质中的作用。对于这些机制的进一步了解，无疑将为PD的致病机制提供新见解，并可能促进对疾病的预防和更好的治疗。

期刊：《Movement Disorders》

摘要: 目前妊娠和产褥期发生卒中的风险增加。颅内出血是两个卒中亚型较少见的，但对母亲和孩子都具有较高的发病率和死亡率。本文综述了与妊娠有关的颅内出血的病因及其治疗。妊娠和产褥期出血性卒中的发病率因地区不同而不同，其中最高的为中国与台湾。大部分出血是由妊娠高血压疾病所继发的，而小部分由动脉瘤和动静脉畸形破裂所导致。很小部分但重要的原因是皮层静脉血栓形成，虽然这个病因主要引起缺血性病变，但也可导致实质出血。临床表现通常是头痛或癫痫发作，有或无局灶性神经功能缺损。诊断需要使用电脑断层扫描大脑成像或磁共振大脑成像，当怀疑此疾病的诊断时，须忽视影像学检查可能造成胎儿畸形的少量风险。治疗遵从颅内出血治疗的总体原则。 需要对血压进行严格的监控，由于药物的致畸作用，用于控制的药物可能会略有不同。对于先兆子痫，早期安全分娩是最好的治疗。对于皮层静脉血栓形成，可首选低分子量肝素。需通过开颅手术或经血管手术对出血的动脉瘤和血管畸形进行治疗，以放置再出血。手术时机取决于在神经外科方面的考虑。然而，分娩的时机和方式受产科因素所决定。未来出血的风险取决于潜在的病因是否得到了确定的治疗。

期刊：《International Journal of Stroke》

背景: 超重和肥胖的患病率在过去二十年来在中国不断升级。即便如此，肥胖和卒中之间的关系，在一定程度上仍不清楚。

目的: 这项研究的 目的是使用大样本中国人群队列中阐明体质指数和卒中之间的关联。

方法: 在1987年，对26607名35岁以上的中国人进行了调查。我们使用基线资料的身高和体重计算BMI（体重除以身高的平方米，kg/m2）。 使用Cox比例风险模型拟合评估调整了年龄、教育程度、香烟和酒精消费量后发生卒中的危险比。

结果: 11年随访期间（241149人年）总共发生了1108例卒中事件（614例缺血性，451例出血性，44例卒中类型）。无论男性或女性，体质指数≥30.0都是发生卒中的独立危险因素。与正常体重者相比，低体重男性发生所有卒中的危险比为0.74（95％可信区间：0.53〜1.03），超重男性危险比为1.63（95％可信区间：1.35〜1.96），肥胖者危险比为2.20（95％可信区间：1.47〜3.30）；低体重男性发生缺血性卒中的危险比为0.52（95％可信区间：0.30〜0.89），超重者的危险比为2.08 （95％可信区间：1.65〜2.62），肥胖这的危险比为3.80（95％可信区间：2.47〜5.86）。女性发生所有卒中的相应的危险比分别为：低体重者0.79（95％可信区间：0.58〜1.07），超重者1.42（95％置信区间：1.16〜1.73），肥胖者1.57（95％可信区间：1.06〜2.31）；女性发生缺血性中风的相应风险比为：低体重者0.92（95％可信区间：0.59〜1.43），超重者1.90（95％可信区间：1.44〜2.50），肥胖者2.42（95％可信区间：1.50〜3.93）。似体质指数和卒中之间存在一个显著的剂量 - 反应关系，虽然其强度小于和高血压、糖尿病和心脏疾病的关联。消瘦与降低的卒中风险之间的关系只限于男性。在两种性别中，都未发现体质指数和出血性卒中之间的关联。

结论: 我们的数据表明，在两种性别中，体质指数是所有卒中和缺血性卒中的独立危险因素，但与出血性卒中的风险无关。体质指数和卒中之间的风险由高血压、糖尿病和心脏疾病所介导。男性消瘦者发生卒中的风险下降。

期刊：《International Journal of Stroke》

目的: 小纤维神经病（small nerve fiber neuropathy，SFN）经常在无显著原因的情况下发生，但之前未对特发性SFN（idiopathic SFN，I-SFN）的患者进行系统的遗传学研究。我们在活检证实的I-SFN患者中对编码电压门控钠通道Nav1.7（常在小直径外周轴突表达）的SCN9A基因进行了突变筛查，以试图确定I-SFN的遗传基础。

方法: 我们对符合以下标准的可疑I-SFN 患者进行了临床评估和SCN9A突变筛选及功能分析：符合≥2个SFN相关症状；正常的肌力、腱反射、振动觉和神经传导试验结果；减少表皮内神经纤维密度（intraepidermal nerve fiber density，IENFD）；异常定量感觉测试（quantitative sensory testing，QST）；无潜在SFN病因。

结果: 28例符合严格的I-SFN标准，包括异常的IENFD和QST的患者进行了SCN9A基因分析。在这些28例活检证实的I-SFN 患者中，8例发现了SCN9A基因新的突变。功能分析显示在突变通道出现了多个功能获得改变，每个突变都给予了背根神经元细胞的高兴奋性。

解释: 我们的研究第一次显示，在符合严格的I-SFN诊断的患者中，有相当大部分（8/28，28.6％）的患者检出了功能获得钠通道Nav1.7突变，从而给予背根神经节神经元的高兴奋性。这前的研究报道了Nav1.7突变在少见的遗传综合征中的作用，但我们的结果表明Nav1.7突变在神经系统疾病中具有更大的作用，并提示了I-SFN的病原学基础，而功能获得突变钠通道在小直径周围轴突的表达可引起这些纤维的退化。

期刊：《Annals of Neurology》

摘要: 炎症在未成熟脑中的生理和病理重要性被日益重视。这篇综述陈述了目前关于这一主题的认识，重点介绍了童年和成人时炎症所造成的长期后果。由于妊娠期间的病毒或细菌感染或无菌性中枢神经系统（CNS）炎症可使未成熟脑暴露于炎症。通过有效的抗炎治疗和修复过程，炎症可能完全消失，并不对大脑产生任何有害影响。相反的，炎症也可能造成损伤或强化中枢神经系统的弱点。急性炎症也可以转变为一种慢性炎症状态，和/或不利于大脑的发育。小胶质细胞是未成熟CNS假定的主要免疫活性细胞，根据刺激、分子物和时机的不同，这些细胞将获得各种表型，这对炎症所引起的CNS后果是至关重要的。炎症具有长期的后果，并推测可改变各种神经系统疾病包括脑性麻痹、自闭症谱群疾病、精神分裂症、多发性硬化症、认知功能障碍和帕金森病的风险。到目前为止，这个理论仍不完整，并且大部分数据为实验性数据。因此，我们需要在人群中进行需要进一步的研究以加强这种联系，以决定是否在围产期进行新的治疗干预，可影响生命后期神经系统疾病的发生。

期刊：《Annals of Neurology》

摘要: 轻度认知功能障碍在非痴呆帕金森病（PD）患者中常见，可能是老年痴呆症的先兆。鉴于其重要性，运动障碍学会成立了特别小组制定PD患者中轻度认知障碍的诊断标准。指南标准的制定依据文献综述和专家共识。本文提供了临床综合征特征和诊断方法的指南。由于将来的研究可进一步提高我们对这个临床综合征流行病学、临床表现、神经生物、评估和长期病程方面的知识，该标准将需要进一步验证和细化。这些诊断标准有助于辅助将来的研究在最早阶段鉴别具有进行性认知下降和痴呆风险的PD患者，而这些痴呆前阶段的患者可能在临床干预中获益。

期刊：《Movement Disorders》

摘要: 最近的几项研究表明，单次亚麻醉剂量静脉注射氯胺酮（一种NMDA受体拮抗剂）可在难治性情绪障碍患者中发挥快速的抗抑郁作用，并减少自杀意念。这些观点已经引起了巨大的兴奋，研究者们努力在抑郁症的动物模型及人体——通过脑成像以及外周血测量，阐明氯胺酮抗抑郁的机制。例如，有新的证据，氯胺酮抗抑郁依赖于AMPA信号的增加和迅速诱导突触形成。虽然前期临床研究是有希望的，还有一些关键的问题未得到解答。它们涉及到情绪障碍患者安全和有效使用氯胺酮的最佳剂量范围，为获得快速和长期维持效果所需要的药物输注形式和方法，治疗出现反应/无反应的生物标志物。在这篇综述中，我们首先总结了使用氯胺酮治疗情绪障碍临床证据，研究氯胺酮的作用机制的临床前和人体研究以及临床人群抗抑郁治疗出现反应的预测因子。然后，我们随后针对使用氯胺酮治疗抑郁的知识差距进行了客观概述，并提出了一些未来的研究方向，以研究氯胺酮作为新的有效和快速作用的抗抑郁药物的可能性。

期刊：《CNS Neuroscience & Therapeutics》

摘要: 亚麻醉剂量的的拟精神病药物氯胺酮，已使用许多年以诱导健康人群和疾病动物模型中类似精神分裂症的症状。最近，氯胺酮有从简单的神经生理学检查方法（事件相关电位、脑振荡）向检测精神分裂症神经回路的功能完整性转变的趋势，因为这种方法适用于患者、健康对照组、完整的动物、甚至大脑切片。此外，这些检查结果的改变与基本信息处理缺陷相关，而这被认为是疾病的中心环节。在本综述中，我们回顾了最近关于氯胺酮对于这件检查方法影响的研究，并讨论他们对精神分裂症患者相关发现已阐述到何种程度。特别是，我们检查了人类研究和动物研究之间方法学上的差别，并比较了氯胺酮的体内和体外效应。氯胺酮作用于多个皮层和皮层下部位，以及除N-甲基-d-天冬氨酸受体以外的多种受体。使用氯胺酮的急性改变与精神状态相关（如增加基线γ-波段振荡），而慢性氯胺酮可导致与精神分裂症的认知障碍相关的皮质环路的变化和神经生理学缺陷（如事件相关的γ-波段振荡受损）。

期刊：《CNS Neuroscience & Therapeutics》

背景和目的: 松树醇，是一种富含类黄酮的辐射松树皮提取物，它具有抗氧化和抗炎作用，并被证明可提高健康成人的工作记忆。在创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI），氧化和炎症与较差的认知结果相关。因此，这个II期、随机对照试验研究松树醇用于提高轻度TBI后认知功能的安全性、依从性和有效性。

方法: 60个成人，在入组的3-12月前遭受了轻度TBI，并发生了持续的认知困难[认知故障问卷（Cognitive Failures Questionnaire，CFQ）得分>38]，随机接受松树醇（1000 mg/d）或安慰剂治疗6周。随后，所有的参与者进一步服用松树醇治疗6周，接着服用安慰剂4周。在基线水平和随后第6周、第12周和第16周分别评估依从性、副作用、认知障碍、工作和情节记忆、震荡后的症状和情绪。同时估计了治疗效果和断点影响，通过治疗安慰剂平衡，保持自举程序获得可信区间（CI）。

结果: 松树醇治疗的安全性和耐受性良好。趋势和断点分析发现，在使用后6周出现显著的认知障碍减少[平均CFQ得分，95％CI，松树醇 vs安慰剂-6.9（-10.8至-4.1）]。自我报告的认知故障频率改善持续至第11周达到稳定。其他结果检测的表现出阳性的趋势，但没有显著的治疗效果。

结论: 在轻度TBI人群中补充松树醇是安全而耐受性良好，可改善这个患者人群的认知功能。这项研究提供了IIB级证据表明松树醇耐受性好，可能会降低轻度TBI后3-12个月患者的自感认知障碍。

期刊：《European Journal of Neurology》

摘要: 我们回顾了目前应用深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）在帕金森病（PD）的应用，并搜寻证据以表明：与最好的药物治疗相比，早期使用DBS可赋予患者长期的症状改善。

我们对PubMed、Web of Knowledge、Embase、Cochrane 系统综述数据库和Cochrane对照试验注册中心进行了电子检索，以查找任何与PD患者进行DBS治疗时机相关的文献。

目前的证据表明，DBS一般在PD晚期进行，平均在诊断后14-15年进行。目前的指引建议，当PD患者对药物治疗耐受、出现显著的药物副作用和延长的关闭时间，然而认知相对完整并适合进行手术治疗时可考虑DBS。

如果严格执行这些标准，很可能的情况是，当患者尝试了各种药物治疗方案后，其病情已经进展而不再适合接受神经外科手术手术。从现有的证据我们得出结论，与单独使用药物治疗相比，单独手术治疗或与药物联合治疗可更好地改善PD患者的运动症状和生化质量。有证据支持在晚期PD之前使用DBS，也就是说可以在疾病的较早期阶段使用DBS进行治疗。对DBS短期和长期安全性的改善使得此技术的早期使用成为一种可能。

期刊：《Annals of Neurology》

摘要: 跌倒是帕金森病（Parkinson's disease, PD）发病率的一个重要原因。这项研究的目的是确定PD患者跌倒的预测因子，并开发一个简单的测试工具可用于常规的病人护理。我们的研究纳入了250名社区中居住的PD患者，并收集潜在的预测因子变量（跌倒史、疾病严重程度、认知、腿部肌肉力量、平衡、机动性，冻结步态[FOG]，对跌倒的恐惧）。使用每月跌倒日记前瞻性地监测6个月内出现的跌倒。在随访期间，总共有125名（59％）患者发生了跌倒。一个包括跌倒病史、FOG、姿势摇摆受损、步态速度、坐姿到站立、窄平台站立平衡、协调稳定性的模型，可在很大程度上鉴别将发生跌倒的患者（接受者操作特征曲线下面积 [area under the receiver-operating characteristic curve, AUC]，0.83；95％可信区间 [confidential interval，CI]，0.77-0.88）。可方便临床使用，整合了3个预测因子的临床工具（上一年跌倒史：比值比 [odd ratio, OR]，5.80；95％CI，3.00-11.22；过去一个月发生FOG：OR，2.39；95％CI，1.19-4.80；自我选择的步态速度<1.1 m/s：OR，1.86；95％CI，0.96-3.58）也具有类似的鉴别能力（AUC，0.80；95％CI，0.73-0 .86），与复杂模型的AUC比较，P 值为0.14。使用三项测试发现在之后6月发生跌倒的低、中、高风险的绝对概率分别为17％、51％和85％。在没有明显的认知障碍的PD患者，使用3项测试临床工具预测跌倒具有高度的准确率。这个工具可个性化定量跌倒的风险。

期刊：《Movement Disorders》

摘要: 癫痫患者中抗神经（antineural）自身抗体的检出，引出了“自身免疫性癫痫”的新概念。一个特别重要的意义是，对目标抗原潜在抗体的认识，可允许我们对预后进行评估。具有钾离子通道复合体（主要针对富亮氨酸胶质瘤灭活因子1[leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1]组件）抗体的患者在使用免疫治疗几天或几月后，有很高的机会不再出现癫痫发作，但单独使用抗癫痫药物（antiepileptic drug ，AED）治疗出现上述状况的可能较小。 具有N-甲基-d-天冬氨酸受体抗体的癫痫患者也有很大的可能发生环节，特别是在快速给予免疫治疗的情况下。与这些神经细胞表面分子的抗体相反，具有细胞内抗原抗体（肿瘤相关神经组织抗体，谷氨酸脱羧酶抗体）时，则预示着不管进行何种治疗方法，癫痫发作缓解的可能性低。这些结果的差异很大程度上与基本的病理生理相关——表面抗原抗体引起的功能性效应大部分具有可逆性，而胞内抗原抗体可导致不可逆的破坏性后遗症（很有可能是由T细胞引起）。随着对这些情况的经验增加，涌现了很多诊断自身免疫性癫痫的临床和接近临床的线索。

期刊：《Epilepsia》